Angelman sendromu nadir rastlanan bir nöro-genetik hastalıktır. Irklarda görülme hızı çok iyi bilinmemekle beraber yaklaşık olarak 15,000 ila 30,000 canlı doğumda bir olduğu kabul edilmektedir. Sendrom ilk kez 1965 yılında hastalığı tarif eden İngiliz doktor Harry Angelman’a atfedilmiştir.
Harry-Angelman
Angelman Sendromu, ailede sadece tek kişide görülen; kromozom 15’de bulunan bir grup gendeki problemden kaynaklandığı düşünülen bir hastalıktır. Hastalığın temel bulguları zeka geriliği, yürüyüş-koordinasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu, konvülziyon ve uygunsuz gülümsemelerdir. Hatta bu sebeple hastalık bazen “mutlu kukla (happy puppet)” sendromu olarak da bilinir. Ne var ki, hastalık bulguları çoğunlukla hasta okul öncesi çağa gelene kadar dikkat çekmemekte veya başka hastalıklarla karıştırılabilmektedir.
Angelman Sendromlu bebekler normal hamilelik ve doğum hikayesi, boy, kilo, kafa çevresi bakımından normal fiziksel özellikle ile doğarlar. Ancak ilk altı aydan sonra hastada gelişme bozuklukları ortaya çıkmaktadır. Gelişme gecikmiştir ancak dejeneratif bir bulgu veya motor yeti kaybına rastlanmamaktadır. Gelişimsel geriliğin özellikle gözlenebildiği ilk dönem 6- 12 aylar arasıdır. İşte burada ailenin dikkati önem kazanmaktadır. Çünkü bu çocuklarda erken tanı ile sağlanan özel eğitim dil ve sosyal adaptasyonu kolaylaştırdığı gibi motor sorunların çözülmesinde de büyük önem taşımaktadır.
Angelman Sendromlu bireylerde metabolik, hematolojik ve tüm biyokimyasal analizler normaldir ancak Angelman Sendromlu bireyin yaşı ilerledikçe konuşma güçlüğü, ataksi ve gelişme geriliği belirginleşmektedir.
angelman-sendromu-belirtileri-ve-tedavisi
Angelman Sendromlu bireyler sözlü iletişim yerine beden dilini kullanmayı tercih eder ve tipik kolay uyarılabilen, çabuk gülümseyen, ilgi süresi kısa ve sıklıkla ellerini çırpma tarzı hiper-motor aktivite gösteren davranışlar sergilerler. Daha nadiren bazı Angelman Sendromlu bireylerde hastanın yaşı ilerledikçe belirginleşen mikrosefali, şaşılık, geniş ağız ve seyrek dişler gibi retarde bir yüz ifadesi yanı sıra genellikle 3 yaşından sonra ortaya çıkan nöbetler ve EEG’de bozukluklar saptanmaktadır. Otizmin bir alt grubu olarak değerlendirilmese de, otizmin birçok davranış özelliğini sergilemektedir. Bazen ikincil bir otizm teşhisi de konulmaktadır.
Otizme benzer bir şekilde, Angelman Sendromu olan bireyler şu davranışları sergilerler: el çırpma, çok az konuşma veya hiç konuşmama, dikkat eksikliği, hiperaktivite, beslenme ve uyuma sorunları ve motor gelişiminde geri kalma gibi. Bu bireyler ayrıca ısırma ve saç çekme gibi davranışlar da gösterebilirler. Otizmin tersine bu insanlar sıklıkla çok sosyal olarak tanımlanır. Çok sevecendirler ve sık sık kahkaha atarlar. Hareket ve denge bozuklukları, ayakların ayrık durması, bacakların titremesi, sarsak vücut duruşu, koordine olmayan hareketler gözlenmektedir. Dil, emme ve yalama problemleri, dilin normalden büyük ve dışarıda olması, ağız suyu akması , aşırı ağza alma ve çiğneme davranışı sorunları gözlenmektedir ve bu çocuklar suya aşırı ilgi duyarlar.
Angelman sendromu moleküler genetik mekanizması karmaşık bir o kadarda ilginç bir hastalıktır . Moleküler tanı konmuş vakaların büyük çoğunda 15. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmından küçük bir bölge eksiktir (15q11-q13). Bu sebeple genel olarak bu sendrom “mikro-delesyon sendromları” gurubunda kabul edilmektedir.
angelman-dna-kromozom
Ancak ilginç olan Angelman Sendromunda söz konusu mikro-delesyonun mutlak surette anneden gelen kromozomda olmasıdır. Aynı mikro-delesyonun babadan gelen 15. kromozomda olması ise tamamen başka bir hastalığa, Prader-Willi sendromuna yol açar. Bu olgunun sebebi söz konusu kromozom bölgesinin maternal ve paternal kopyalarında farklı şekillerde baskılanmış olmasındandır (genetic imprinting).
angelman-dna
Her ne kadar Angelman Sendromuna yol açan gen veya genlerin fonksiyonel olarak hangileri olduğu konusunda çalışmalar devam etmektedir. Ancak ilk kez bu hastalığın genetik fare modelinin işaret ettiği daha sonra yapılan insan çalışmalarında da tanı konmuş hastaların yaklaşık %5’inde mutasyona uğradığı gösterilen bu bölgeden bir gen ubiquitin ligaz olan UBE3A genidir. Dahası fare modeli özellikle hipokampus ve beyincik bölgelerinde bilhassa maternal UBE3A geninin aktif olduğunu ve paternal genin neredeyse hiç transkripsiyonu olmadığını göstermiştir.
Angelman Sendromunun en önemli özelliklerinden biri de edinilen becerilerin kalıcı olması; iyi bir eğitim ile uyum ve becerilerin geliştirilebilmesidir. Ancak unutulmamalıdır ki kesin bir tedavisi yoktur ve hayat boyu süren bir hastalıktır.
Patolojik Süreç:
Angelman Sendromuna 4 moleküler mekanizma neden olur:
1. Kromozom 15q11-q13’ün maternal delesyonları (kromozomun bir parçasının kopmasına bağlı olarak oluşan kromozom anomalileri) (%70-80)
2. 15q11-q13 kromozomunda bulunan anneden miras alınan UBE3A’daki intragenik mutasyon (%10-20)
3. 15q11-q13 kromozomunda paternal uniparental disomi (UPD) (%3-5)
4. 15q11-q13 kromozomunda UBE3A’nın ifadesini değiştiren baskı kusurları (%3-5)
Anne delesyonu olanlarda hastalığın daha şiddetli bir formu varken, UPD veya imprint mekanizmalarına sahip olanlar daha az ciddi kusurlara sahiptir.
Tipik olarak hastalığın aile öyküsü yoktur, çünkü genetik değişiklikler üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) oluşumu sırasında veya embriyonun erken gelişiminde meydana gelen rastgele olaylardır.
Bununla birlikte, AS’li bireyler üreme yeteneğine sahiptir ve bir dişi ile yapılan bir vaka çalışmasında, delesyonu fetüsüne aktardığı gözlemlenmiştir. Bu nedenle, geni yavrulara geçirmek mümkün olabilir.
Angelman Sendromlu bireylerin yaşam beklentisi normale yakın görünmektedir.
Diğer yaygın semptomlar genellikle 3 yaşından önce ortaya çıkarken, bazı gecikmiş gelişimler 6-12 ayda görülebilir.
Görünüm:
- Yüz hatları ile kendini gösterebilir; ince üst dudak, geniş aralıklı dişler
- Skolyoz
Motor Problemler:
- Tremor
- Sarsıntı
- Ataksi
- Denge kaybı
- Geniş tabanlı yürüyüş
Davranışsal Görünüm:
- Gelişimsel gecikme normalde yaşamın ilk yılında görülür: Hastaların çoğu konuşmadan tamamen yoksundur ancak hafif etkilenenler birkaç kelime konuşabilir
- Ciddi zihinsel engel
- Hiperaktivite ve kısa dikkat süresi
- Nesneleri ağıza götürme
- Artan kahkaha ile mutlu tavır ve genellikle suya ilgi duyma
Mevcut Ek Komorbiditeler:
- Nöbetler (bireylerin%60’ı)
- Otizm spektrum bozukluğu (ASD)
- Sindirim sistemi komplikasyonları: Kabızlık, gastroözofageal reflü
Yaşla Oluşan Değişiklikler:
Angelman sendromlu bireyler yaşlandıkça, genellikle daha az heyecanlanırlar ancak yaşamları boyunca zihinsel engel, konuşma güçlüğü ve nöbetler yaşamaya devam ederler.
Teşhis Prosedürleri:
Angelman sendromundan ilk olarak bebeklerde motor kilometre taşlarının büyük gecikmesi ve / veya konuşma gecikmesi nedeniyle şüphelenilebilir. Bir fizyoterapist, ayrıntılı bir hasta geçmişine, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye ve karakteristik bulguların tanımlanmasına dayanan bir Angelman sendromu teşhisini düşünebilir. Şüpheli bir teşhisi doğrulamak için, DNA metilasyonu gibi kan testleri yoluyla genetik testlerin tamamlanması gerekir.
Sonuç Ölçütleri:
Angelman sendromu için spesifik sonuç ölçütleri olmamasına rağmen; aşağıdakiler değerlendirme ve ilerlemeyi izlemek için vaka çalışmalarında kullanılmıştır:
Denge: Berg Denge Ölçeği
Motor fonksiyon / performans: Kaba Motor Fonksiyon Ölçüsü (GMFM), Timed up and go
Fizyoterapi ve Angelman sendromu için sınırlı literatür temeli göz önüne alındığında, fizyoterapistler, hastalarının yaşadığı temel semptomları uygun şekilde değerlendirecek bir sonuç ölçüsü seçmek için klinik akıl yürütmeden yararlanmalıdır.
Fizyoterapi:
Şu anda Angelman sendromunun tedavisi yoktur, bu nedenle tedavi semptom yönetimine odaklanır. Fizyoterapi perspektifinden bakıldığında, tedavi hastanın hedeflerine odaklanır ve semptomları ve komorbiditeleri ele almak için bozukluğa dayalı bir yaklaşım izler. Angelman Sendromlu bireyler arasındaki büyük değişkenlik göz önüne alındığında, fizyoterapi tedavi hedefleri farklı bireyler arasında değişecektir.
Ortopedik Semptomları Hedefleyen Tedaviler:
Mobiliteyi Teşvik Edin: Kontraktürleri önlemek ve kemik yoğunluğunu iyileştirmek için hareketliliğin kanıtlanmış faydaları vardır. Kemik yoğunluğu, uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisi ile azaltılabilir, bu nedenle bu, fizyoterapi sırasında hedeflenmesi gereken önemli bir konudur. Özellikle, sabit bisikletler ve üç tekerlekli bisikletlerin etkili olduğu görülmüştür.
Skolyoz Takibi: İyi bir duruş yönetimi, skolyozu önlemeye veya hafifletmeye yardımcı olabilir. Bir thoaco-lomber korse faydalı olabilir. Sublukse olmuş veya pronasyona gitmiş ayak bileklerine dikkat edin (eğer varsa). Bunun için ortez veya bantlama önerilmiştir.
Motor Becerileri ve Dengeyi Hedefleyen Tedaviler:
Denge Eğitimi: Bir vaka çalışması, hastanın farklı destekler üzerinde oturduğu veya ayakta durduğu ve üst ekstremite fonksiyonel görevlerini yerine getirmesi veya pertürbsyonlara tepki vermesi gereken bir protokol kullanılmasını öneriyor.
Kardiyorespiratuar Sistemi Hedefleyen Tedavi:
Şiddetli skolyoz gelişen bireylerde kardiyorespiratuvar risk düşünülmeli ve tedavi edilmelidir.
Ek Tedaviler:
İş-uğraşı terapisi: Günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmek için ince motor becerilerin ve öz yönetim becerilerinin tedavisinde önemli bir rol oynar.
Dil-konuşma patolojisi: Hem iletişim hem de yutma ile ilgili zorlukların tedavisinde önemli bir rol oynar.
Davranışsal Terapi: Hiperaktivite gibi davranışla ilgili semptomların ele alınmasında önemli bir rol oynar.
Kaynakça
“Angelman Sendromu”, Gökay-Biotech Ltd., www.gbt-genetik.com
Türkbay T., Gül D., Söhmen T.: “Rett Sendromu İle Angelman Sendromu Arasında Ayırıcı Tanı”, Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Sayı:13, Sayfa:23-26,Yıl:2003.
Ayas Yonca: “Angelman Sendromu, Yunus Terapisi”, www.yunuslaterapi.com
Kurtul T.: “Prader-WiIIi Sendromu ve Angelman Sendromu Düşünülen Hastaların FISH Analizi ve Fenotipik Skorlama Sonuçlarıyla Değerlendirilmesi” Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara, 2007. Dagli, Aditi, Jennifer Mueller, and Charles A. Williams. “Angelman Syndrome.” GeneReviews®. U.S. National Library of Medicine, 21 Dec. 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/#angelman (Accessed 5 May 2018)
Angelman Syndrome Guideline Development Group. Management of Angelman Syndrome: A Clinical Guideline Version:1. University of Manchester, 2010. https://www.orpha.net/data/patho/Pro/en/AngelmanGuidelines2011.pdf (Accessed 2 May 2018)
Lossie AC, Driscoll DJ. Transmission of Angelman syndrome by an affected mother. Genetics in Medicine. 1999 Sep;1(6):262.